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En la FQ hay un defecto concreto del metabolismo de ácidos grasos

La descripción por primera vez de esta deficiencia en enfermos de FQ puede causar un impacto enorme, ya que una terapia basada en DHA podría tener consecuencias beneficiosas tanto para niños como para adultos. No obstante, este tratamiento tendría que validarse a través de los ensayos clínicos oportunos

La fibrosis quística presenta un defecto específico en el metabolismo de los ácidos grasos, concretamente del ácido docosahexaenoico (DHA). Los ensayos realizados en modelo animal han confirmado este hallazgo, así como la posibilidad de aplicar una terapia con DHA en dosis concretas. Aunque son necesarios ensayos clínicos más avanzados, se sospecha que el beneficio puede extrapolarse a los pacientes con FQ.

Los pacientes con fibrosis quística (FQ) presentan un defecto específico en el metabolismo de los ácidos grasos, concretamente de ácido docosahexaenoico (DHA), según los datos de un estudio que hoy publica The New England Journal of Medicine, dirigido por Steven Freedman, del Departamento de Medicina de la Escuela Médica de Harvard, en Boston, y en el que también ha participado Juan G. Alvarez, actual director del Centro de Infertilidad Masculina (Androgen), del Hospital San Rafael, en La Coruña, y catedrático de Biología Reproductiva en la citada universidad estadounidense.

Mutaciones

En esta misma línea, Freedman pone de manifiesto que, a pesar de que el equilibrio de los ácidos grasos mejora la FQ, las altas dosis de DHA eran excepcionales en el modelo animal. Los suplementos y las altas dosis no parecen aportar más beneficios clínicos"

La conclusión principal de la nueva investigación alude a que en los tejidos que expresan mutaciones en el gen regulador de la conductancia transmembranosa en la FQ (CFTR) existen alteraciones de los ácidos grasos similares a las de los ratones knockout para el gen de la FQ. En un estudio previo publicado en 1999 en Proceedings of the National Academy of Sciences, firmado por Freedman y Alvarez, se demostraba que en los tejidos afectados de ratones knockout para el gen de la FQ aumenta la concentración de ácido araquidónico (AA) y disminuye la de DHA.

Para Freedman, "este balance entre ácidos grasos podría predisponer a la inflamación. El hallazgo puede explicar por qué existe una excesiva respuesta inflamatoria en los pacientes con FQ. Es indicativo que los datos sobre la acción del omega-3 vayan en esta dirección, ya que incrementan los niveles de DHA y reducen los del araquidónico, lo cual reduce la inflamación".

Normalización

Alvarez ha hecho hincapié en que los ensayos anteriores demostraban la existencia de este defecto bioquímico en pulmón, páncreas e intestino afectados por la enfermedad en modelo animal. El trabajo consistía en la administración oral de DHA, y se comprobó que se corregía la patología de los órganos afectados y que los ratones enfermos, pasivos hasta ese momento, normalizaban su actividad", ha indicado Juan G. Alvarez.

La nueva investigación se ha centrado en confirmar si este mismo defecto bioquímico se encuentra en los tejidos dañados por la FQ en humanos. Para ello, los investigadores analizaron los ácidos grasos en muestras de biopsias rectales y nasales, raspados epiteliales nasales y plasma en 38 sujetos con FQ y compararon los resultados con los de 13 heterocigotos obligados, 24 controles sanos, 11 pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal, 9 con infecciones de las vías respiratorias altas y 16 personas con asma.

"Por razones obvias, no podíamos hacer biopsias de páncreas o intestino, así que recurrimos a las mucosas rectal y nasal que también están afectas por esta patología". El resultado, según insiste Alvarez, es que "encontramos el mismo defecto que habíamos descrito en los ratones knockout".

Las conclusiones del ensayo señalan que la relación entre el ácido araquidónico y el docosahexaenoico estaba aumentado en las muestras de biopsia de mucosa y submucosa nasal (p<0,001) y en las muestras de biopsia rectal (p=0,009) de los sujetos con FQ y suficiencia pancreática y de sujetos con FQ e insuficiencia pancreática, en comparación con los valores de los sujetos control sanos.

En el tejido nasal, el cambio reflejaba un aumento de la concentración de AA y una disminución de DHA. En las células de la mucosa nasal, la relación entre AA y DHA estaba aumentada en los sujetos con FQ (p<0,001) en comparación con los controles sanos, con valores intermedios entre estos dos grupos en los heterocigotos obligados (p<0,001).

La relación no estaba aumentada en los sujetos con enfermedad inflamatoria intestinal. Los sujetos con asma o con infección de las vías respiratorias altas presentaron valores intermedios entre los de las personas con FQ y los controles sanos. Para Alvarez, la siguiente pregunta es determinar si una terapia basada en DHA similar a la utilizada en el modelo animal funcionaría en humanos. La respuesta es aún una incógnita, aunque el especialista apuesta por un sí.

"El tratamiento es efectivo en los ratones, así que lo lógico es pensar que podría serlo en humanos. Para demostrarlo es necesario realizar ensayos clínicos y, por tanto, que una compañía farmacéutica se involucre en el proceso".

Considera que la terapia podría ser una solución en pacientes, niños y adultos, con FQ, aunque en último extremo tendría que utilizarse con personas en las que la enfermedad pulmonar no estuviese muy avanzada".

Etapa precoz

De todas formas, los expertos indican que habría que determinar cuál es el mejor momento para iniciar la administración de DHA, y aclarar si lo más conveniente es hacerlo durante el embarazo o en los primeros meses de vida.

"Si se hace durante el embarazo, probablemente el niño tendría más posibilidades de tener el intestino y el páncreas normales, lo que puede prevenir la FQ. Lo que parece más lógico es no superar los doce meses de vida porque se sabe que, a partir de esa edad, el páncreas está irreversiblemente afectado. El efecto antiinflamatorio pulmonar de los 17S-docosatrienes y 17R-resolvins, metabolitos derivados del DHA, frenaría la evolución pulmonar".

(N Engl J Med 2004; 350: 560-9).

Cautelas específicas

"¿Qué significan estos hallazgos para el tratamiento de pacientes con fibrosis quística?", se pregunta Birgitta Strandvik, del Departamento de Pediatría de la Universidad sueca de Goteburgo, en un editorial que se publica hoy en el New England. Los ácidos grasos de cadena larga y sus eicosanoides tienen una gran influencia en la función de los receptores de membrana, en los mecanismos señalizadores de la transmembrana, en la activación de la fosfolipasa, en el control del calcio, en los canales iónicos y en la expresión genética. Las disfunciones de este complejo sistema interactivo pueden ser importantes para la función celular.

"En pacientes con fibrosis quística parece razonable intentar normalizar los niveles plasmáticos de ácidos grasos esenciales, aunque sabemos que el perfil de estos ácidos en diferentes tejidos puede no reflejarse en el plasma. Hasta que entendamos el metabolismo defectivo de los ácidos grasos en la fibrosis quística y cómo interfiere en la función del CFTR, los tratamientos específicos, sobre todo con suplementos farmacológicos de estos ácidos, deberían aplicarse

DIARIO MÉDICO - María Lagoa. La Coruña - 05 de febrero de 2004

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